Des travaux au CHUSJ pourraient mener à des immunothérapies plus efficaces

MONTRÉAL — Une stimulation un peu moins agressive pourrait permettre de produire en laboratoire des cellules immunitaires de meilleure qualité pour attaquer et détruire un cancer, démontre une étude réalisée principalement par des chercheurs montréalais.

Ces travaux, expliquent les chercheurs, montrent que la quantité de cellules immunitaires envoyées au combat n'est pas tout ce qui compte, mais aussi leur qualité, et notamment leur capacité à persister dans l'organisme.

«Souvent, le problème c'est que quand on donne ces cellules immunitaires-là, elles sont fonctionnelles au début, mais elles ne persistent pas dans l'organisme», a expliqué la docteure Hélène Decaluwe, qui est clinicienne-chercheuse à l’Unité de recherche en immuno-hémato-oncologie Charles-Bruneau du Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine.

«Si j'en donne à mon patient, au début, je vais avoir un contrôle de la maladie, mais éventuellement, mes cellules que j'ai transférées vont mourir parce qu'en fait, elles ont été trop stimulées par notre façon de les produire, puis elles vont comme disparaître.»

L'épuisement de ces cellules, a-t-elle ajouté, ouvre toute grande la porte à un retour du cancer, et malheureusement, plusieurs patients rechutent après une réponse initiale encourageante.

«Il faut qu'on soit capables d'avoir une persistance de la réponse et d'éviter les rechutes à long terme, parce qu'en fait, quand la rechute revient, elle est d'autant plus difficile à traiter», a dit la docteure Decaluwe.

De nombreuses études ont démontré, depuis quelques années, que les cellules immunitaires dites «progénitrices» sont les plus efficaces pour combattre le cancer – elles persistent plus longtemps dans l'organisme parce qu'elles sont davantage capables de se renouveler, ce qui est associé à un meilleur contrôle de la maladie et à une réduction du risque de rechute.

De plus, sans s'empêtrer dans des détails qui sont hors de la portée du commun des mortels, ces cellules sont également peu différenciées (ou spécialisées), contrairement à certaines de leurs consœurs qui le sont davantage. Ces dernières sont, du fait même, moins persistantes et moins efficaces.

L'expansion en laboratoire des cellules immunitaires utilisées pour combattre le cancer (les lymphocytes T) repose sur l'utilisation de petites protéines appelées cytokines et connues sous le nom d'acronymes comme IL-2 et IL-5.

La docteure Decaluwe et ses collègues ont découvert que, dans ce cas-ci, «trop» est l'ennemi de «mieux», puisqu'une stimulation excessive et prolongée par IL-2 et IL-15 peut mener à l’épuisement des cellules. Les lymphocytes T perdent alors progressivement leur capacité à survivre dans l’organisme, à se multiplier et à maintenir une attaque efficace contre le cancer.

«Quand on utilise beaucoup de ces cytokines, on pousse nos cellules à être presque épuisées au moment où on les transfère, et à ce moment-là, elles vont être efficaces, mais de courte durée, a détaillé la docteure Decaluwe. Donc, on s'est dit qu'on est peut-être en train de les pousser trop fort et qu'elles vont s'épuiser rapidement.»

En d'autres mots, a-t-on expliqué par voie de communiqué, «une activation trop intense de STAT5, une protéine qui transmet les signaux de l'IL-2 et de l'IL-15, favorise la différenciation des lymphocytes T vers un état terminal d’épuisement caractérisé par une perte progressive de leurs fonctions».

Le blocage temporaire, en laboratoire, de l'activité de STAT5 a toutefois permis de produire davantage de cellules progénitrices, tout en conservant leur capacité à éliminer les cellules cancéreuses, a-t-on ajouté.

«Ce sont vraiment des cellules qui ont une capacité renforcée contre le cancer parce qu'elles sont capables de persister plus longtemps et parce qu'elles sont capables de répondre à de nouvelles immunothérapies, a indiqué la docteure Decaluwe. Ce sont de meilleurs soldats (...) qui vont tuer le cancer de manière efficace.»

Dans des modèles murins de mélanome, ces cellules optimisées ont démontré un meilleur contrôle de la tumeur que les cellules cultivées selon les méthodes conventionnelles, tout en améliorant la survie des animaux.

Des résultats comparables ont été observés avec des cellules CAR-T humaines (des lymphocytes T modifiés en laboratoire pour reconnaître le cancer) ciblant une forme de leucémie : moins de signes d’épuisement, sans compromis sur l’efficacité.

Le domaine de l’immunothérapie est en pleine ébullition et est à l’origine des percées les plus prometteuses réalisées dans la lutte contre le cancer depuis une dizaine d’années.

«On n'a pas fini, a conclu la docteure Decaluwe. On a amélioré les choses avec ces nouvelles immunothérapies, mais on continue à avoir des patients qui vont rechuter, qui ne vont pas répondre, qui vont avoir des complications. Il y a encore beaucoup de recherches à faire pour être capable de donner vraiment les meilleurs traitements aux patients.»

Les conclusions de cette étude ont été publiées par le journal Cancer Immunology Research.

Jean-Benoit Legault, La Presse Canadienne